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TAXAS DE FERRITINA EM PACIENTES COM ARTROPATIA CRÔNICA APÓS INFECÇÃO PELO VÍRUS DA CHIKUNGUNYA
Maira Sant Anna Genaro

Última alteração: 01-10-18

Resumo


Introdução

 

As citocinas inflamatórias são importantes moléculas sinalizadoras que marcam processos relacionados com a injúria tecidual e estão intimamente relacionadas com processos dolorosos, por estimulação anormal de fibras neuronais1. Dentre estas substâncias que marcam o processo inflamatório, está a ferritina, relacionada à reserva biológica de ferro, essencial para homeostase deste, bem como para a proteção contra os potenciais danos causados por esse mineral, como sua potencial toxicidade2.

Vários fatores favorecem o aumento dos níveis de ferritina, dentre eles destacam-se os níveis transcricionais e pós-transcricionais de citocina, hormônios, fatores de necrose, ferro, segundo mensageiro, hipóxia/ hiperóxido e estresse oxidativo3. O aumento da atividade da ferritina e de citocinas inflamatórias relaciona-se à maior produção de óxido nítrico, afetando indiretamente a translocação da ferritina. No entanto, a ferritina é responsável por estimular a resposta anti-inflamatória, por mediar a produção de interleucina-10, além de resposta pró-inflamatórias, por ativação do fator nuclear-kB (NF-kB)2.

Diversas entidades nosológicas estão relacionadas com a hiperferritinemia moderada, como a artrite reumatoide (AR), lúpus eritematoso sistêmico (LES) e esclerose múltipla (EM), porém o aumento do nível sérico desta substância não é considerado como um biomarcardor da presença ou da atividade de doença. Existem quatro patologias clínicas inflamatórias sistêmicas que estão associadas a elevação dos níveis de ferritina sérica: sepse e choque séptico, síndrome de ativação de macrófagos (SAM), doença de Still do adulto (DS) e síndrome catastrófica de antifosfolipídeos (SCAF). Estas apresentam elevação exacerbada da ferritina, podendo representar um prognóstico reservado associado a elevada mobimortalidade2-4.

O vírus Chikungunya (FC) é um arbovírus, transmitido por mosquitos do gênero Aedes, principalmente o Ae. aegypti e Ae. Albopictus, emergentes nos trópicos. A síndrome febril que ele desencadeia é caracterizada por artralgia (poliartrite migratória), febre, rash cutâneo, ocasionalmente com envolvimento do neurológico, cardiovascular e de outros órgãos sistêmicos. Classicamente está descrito como causadora de um comprometimento com sequelas articulares que costuma perdurar por meses e anos. Acredita-se que a indução de artropatia pelo vírus Chikungunya (CHIKV) seja por indução de IL-1b, IL-6 e interferon a e g5,6. Ainda, defende-se a ideia de que após a resposta aguda, permanecem estruturas virais, principalmente nas articulações, geradas por replicação ou que há falta de clearence no interior da articulação que possa, por quimiotaxia, ativar o processo inflamatório6.

Por outro lado, existe a proposta de que exista uma ativação auto-antigênica, com participação de MHC-I (complexo de histocompatibilidade principal classe I), visto que o INF-I (interferon tipo I) seria suficiente para bloquear a replicação viral e, por sua vez, os macrófagos são os responsáveis pelo clareamento viral. Aspecto esse que remete ao processo de desenvolvimento da AR. Haja vista a semelhança entre o perfil imune dos pacientes portadores de AR e de artropatia por Chikungunya, com elevação do número de células NK (natural killers), sendo esse o mecanismo base para o quadro articular de caráter crônico e semiologicamente similar à AR. Considerando, então, o quadro como parte de uma doença autoimune, e não por existência de epítopos virais após a fase aguda7.

Como o CHIKV estimula um processo inflamatório intenso, foram observados casos com hiperferritinemia relacionados ao aumento de citocinas pró-inflamatórias, associado a perpetuação do quadro clínico em indivíduos infectados.

 

OBJETIVO

Considerando o envolvimento de imunopatologia na artropatia crônica após a infecção pelo CHIKV, esse estudo visa correlacionar a possibilidade de utilizar a ferritina como um marcador inflamatório nestes pacientes. Para isso, foram recrutados pacientes atendidos no ambulatório de artropatias por arboviroses da Universidade de Cuiabá, em Cuiabá, Mato Grosso, Brasil.

 

Metodologia

 

Trata-se de um projeto de pesquisa aprovado pelo Comitê de Ética e Pesquisa em Saúde da Universidade Federal de Mato Grosso (CAAE 77593417.7.0000.8124). Os pacientes são atendidos no Ambulatório de artropatias por arboviroses da Faculdade de Medicina da Universidade de Cuiabá (UNIC). Previamente foram convidados a participar da pesquisa e, aqueles que concordaram, assinaram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE), resguardando-se a identidade dos pacientes voluntários. Estes estão sendo assistidos trimestralmente em ambulatório desde julho de 2017 e o tratamento independe de sua participação no estudo, sendo preconizados os protocolos da Sociedade Brasileira de Reumatologia8,9.

Amostras

Os pacientes selecionados possuem os critérios diagnósticos para artropatia crônica por Chikungunya pela Sociedade Brasileira de Reumatologia8, como história clínica compatível com confirmação laboratorial por identificação viral por RT-PCR até o 5o dia de início dos sintomas ou por diagnóstico sorológico (ELISA) IgM e IgG específicos para CHIKV após o 5o dia de início dos sintomas. Além disso, a doença crônica deve ser caracterizada por: presença de artrite em quatro ou mais articulações, sintomas com duração maior que seis semanas e exclusão de possíveis outras causas de artropatia. Para a classificação e artrite considera-se apenas um dos seguintes critérios: sinovite, calor e/ou eritema articular, rigidez matinal por período maior que 30 minutos e dor de padrão inflamatório. Quanto à ausência de diagnóstico alternativo, o paciente não deve preencher nenhum critério diagnóstico para AR, além de eliminar outras causas de poliartrite.

 

Variáveis

Em relação aos itens avaliados, durante a primeira consulta são obtidos dados referentes à identificação do indivíduo, que incluem variáveis demográficas, como sexo, origem, idade, nível socioeconômico, além de história clínica, com caracterização do comprometimento articular e exame físico com a identificação da presença de artrite. Aqui serão consideradas variáveis relativas ao número de articulações comprometidas durante o diagnóstico laboratorial sorológico, número de articulações comprometidas, valores de provas inflamatórias VHS (velocidade de hemossedimentação), PCR (proteína C reativa) e ferritina. Dos quais, o nível de ferritina foi o alvo principal de estudo. Foram adotados os valores de referência para ferritina entre 11 e 306 ng/mL, para PCR menor que 0,5mg/L e para VHS menor que 10mm/1ªh.

 

Tabulação dos dados

Os dados foram primariamente tabulados em planilhas de Excel para então serem analisados conforme a correlação clínica (grau de comprometimento articular) e os níveis de ferritina, além das demais provas inflamatórias.

Análise estatística

As variáveis de quarenta pacientes foram selecionadas; estes apresentavam diagnóstico sorológico confirmatório, níveis de ferritina dosados e preenchiam os critérios classificatórios de cronicidade da artropatia por CHIKV. Os dados obtidos foram confrontados e analisados de acordo com a razão de possibilidades, sendo considerado um valor de significância de P<0,05.

 

RESULTADOS

 

Foram obtidos os níveis de ferritina sérica e avaliação das articulações acometidas de quarenta pacientes, de todos eles, em apenas três casos foram identificados níveis aumentados de ferritina sérica, dos quais o primeiro (730,3 ng/mL), um homem com comprometimento em seis articulações, cuja PCR mostrava-se igualmente elevada (12,17mg/L), bem como VHS de 22mm/1ªh. O segundo trata-se de uma mulher com comprometimento de oito articulações, contudo, em um primeiro momento, sua ferritina apresentava a dosagem igual a 1350ng/dL, PCR de 11,5mg/L e VHS de 15mm/1ªh e, por isso, foi encaminhada ao serviço de hematologia e, após a investigação, recebeu diagnóstico de hemocromatose. O último caso, por sua vez, denota uma taxa de ferritina levemente aumentada, 370,45ng/mL, com elevação tanto de VHS (15 mm/1ªh) como de PCR (6,2 mg/L), essa paciente apresentou acometimento de vinte articulações durante a avaliação clínica.

No primeiro e no último caso, percebe-se a correlação existente entre a elevação do nível sérico de ferritina com o acometimento articular. O que se mostra, ainda, é a elevação das demais provas inflamatórias (PCR e VHS). Na segunda paciente, no entanto, torna-se delicado o estabelecimento de uma relação causal inflamatória de provável aumento súbito no nível sérico de ferritina, dado o componente patológico da hemocromatose.

Quanto ao comprometimento articular e os níveis de ferritina sérica, não é possível estabelecer a existência de correlação, tendo em vista que pacientes com grande número de articulações acometidas tiveram níveis normais ou baixos de ferritina (37 pacientes), conforme observados nas figuras 1 e 2.

Consoante ao verificado no quadro 1, não se pode estabelecer a existência de relação com a elevação de ferritina sérica com o aumento sérico da PCR ou aumento da VHS, visto que, dos 40 casos analisados, 34 possuíam todas essas três informações e em apenas três casos existe elevação dos três marcadores. Nos outros 31 casos, há normalidade da ferritina, em detrimento de elevação de um ou ambos.

CONCLUSÃO

A infecção pelo CHIKV é uma das possíveis causas de artropatia que podem tornar-se crônicas, semelhante às doenças inflamatórias sistêmicas autoimunes.

Com o intuito de definir o diagnóstico e realizar o seguimento dos pacientes  com esta afecção, e baseados em relatos na literatura de aumento do nível sérico de ferritina nestes pacientes, optamos por avalia-la como biomarcador de acometimento articular em indivíduos infectados.

No entanto, em nosso estudo não encontramos correlação entre o grau de comprometimento articular e os níveis séricos de ferritina, não sendo possível estabelecer se esta molécula pode ser utilizada como biomarcador de atividade de doença crônica articular por este agente. Ainda é difícil determinar se o aumento do nível sérico de ferritina encontrado em três pacientes é apenas um produto do processo inflamatório sistêmico ou se está relacionado ao dano articular mais acentuado, em um maior número de articulações, e associado a PCR aumentada.

É possível que os níveis exacerbados de ferritina encontrados em casos isolados estejam envolvidos com a expressão de marcadores inflamatórios em indivíduos predispostos ou com outras comorbidades que propiciem este aumento.

A realização de pesquisas voltadas para a identificação da ação direta e indireta do vírus sobre o sistema imunológico e seu possível envolvimento na patologia da doença articular crônica definirá quais moléculas são liberadas precocemente auxiliando no diagnóstico, prognóstico e seguimento ambulatorial destes pacientes.

 

 

 


Palavras-chave


Artropatia, Doença Crônica, Chikungunya

Referências


Referências

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